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제미플록사신 메실레이트의 향상된 건조 및 흡습 방법(Improved process of drying and humidifying in thepreparation of Gemifloxacin mesylate)

갈때까지가는거야 2018. 3. 28. 17:37

(19)대한민국특허청(KR)
(12) 등록특허공보(B1)
(51) 。Int. Cl.7
C07D 471/04
(45) 공고일자
(11) 등록번호
(24) 등록일자
2005년05월27일
10-0491479
2005년05월17일
(21) 출원번호 10-2003-0004591 (65) 공개번호 10-2004-0067477
(22) 출원일자 2003년01월23일 (43) 공개일자 2004년07월30일
(73) 특허권자 주식회사 엘지생명과학
서울특별시 영등포구 여의도동 20
(72) 발명자 김상훈
경기도용인시풍덕천동신정마을612동1001호
김영대
대전광역시유성구어은동99한빛아파트108동1104호
권영운
대전광역시유성구도룡동LG아파트5동301호
정왕모
서울특별시동작구사당동46-4선흥빌라302호
(74) 대리인 최규팔
심사관 : 김경미
(54) 제미플록사신 메실레이트의 향상된 건조 및 흡습 방법
요약
본 발명은 불순물을 포함하는 제미플록사신 메실레이트(Gemifloxacin mesylate) 결정을 이소프로판올로 세척한 후 건
조 및 흡습시켜 정제된 제미플록사신 메실레이트를 세스퀴하이드레이트 형태로 제조하는 방법에 있어서, 이소프로판올 세
척 이후 이소프로판올 함량이 전체 혼합물 중량을 기준으로 5 내지 20 중량%가 되도록 이소프로판올을 제거하는 단계 및
연이어 0.4 중량% 미만의 이소프로판올 함량 및 4 내지 7 중량%의 수분함량이 되도록 가습처리된 질소를 도입하는 단계
를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법에 관한 것으로서 본 발명에 따르면 제미플록사신 메실레이트를 고효율로 신속하게
건조 및 흡습시킬 수 있다.
색인어
제미플록사신 메실레이트, 건조
명세서
발명의 상세한 설명
발명의 목적
발명이 속하는 기술 및 그 분야의 종래기술
본 발명은 불순물을 포함하는 제미플록사신 메실레이트(Gemifloxacin mesylate) 결정을 이소프로판올로 세척한 혼합물
을 제품 규격 범위 내의 이소프로판올 함량 및 수분 함량을 갖도록 효과적으로 건조 및 흡습시키는 방법에 관한 것이다.
제미플록사신 메실레이트는 아래의 구조식을 갖는 퀴놀론계 항생제이며 세스퀴하이드레이트의 형태로 정제된다.
등록특허 10-0491479
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제미플록사신 메실레이트는 공지된 여러 반응 경로를 통해 합성되고, 합성된 제미플록사신 메실레이트는 결정성 고체로
서 여과를 통해 모액으로부터 분리된다.
여과된 결정에는 반응에 사용된 용매를 포함한 여러 불순물이 잔존하며, 통상 이소프로판올로 세척하여 불순물을 제거한
다.
제미플록사신 메실레이트의 제품 규격(SPE-EF-301, 개정번호3, 2001. 4. 17, LG생명과학)에 따르면, 최종 건조된 결
정 내의 이소프로판올 함량은 총 중량을 기준으로 0.4 중량% 이하가 되어야 한다. 또한 이 규격에 따르면 제미플록사신 메
실레이트는 1몰 당 1.5몰의 물과 결합한 세스퀴하이드레이트(sesquihydrate) 형태의 결정이어야 하는데, 결정의 흡습성
을 감안하여 이를 중량으로 환산하면 약 4 내지 7 중량%의 수분 함량을 가져야 한다.
따라서 이소프로판올 세척 후 상기 규격들을 만족하도록 건조와 흡습을 실시하여야 하는데 이와 관련한 종래 방법은, 질
소를 불어넣거나 진공에서 가열하면서 건조시키는 등의 방법에 의해 우선 이소프로판올의 함량을 약 0.4% 이하로 낮추고
이후 가습처리된 질소를 도입하여 수분 함량이 약 4~7%가 되도록 흡습시키는 것이다. 그러나, 이와 같은 종래 방법은 이
소프로판올의 함량이 5% 이하로 되면 이소프로판올 함량이 낮아질수록 건조속도는 점점 더 느려져서 규격치인 0.4 중
량% 이하로 만들기 위해 통상 3-4일 이상이 소요되어 건조시간이 매우 길다. 또한 진공건조 시간이 길어질수록 수분 함량
도 감소하여 수분 함량이 규격치인 4 내지 7 중량% 보다 훨씬 낮아지기 때문에, 이어지는 흡습 공정에도 오랜 시간이 소요
되는 결과를 초래한다.
공정의 소요시간은 제품의 생산성에 직접적인 영향을 미치므로 건조 및 흡습 시간을 단축할 수 있는 방법이 요구된다.
발명이 이루고자 하는 기술적 과제
본 발명자들은 불순물을 포함하는 제미플록사신 메실레이트를 이소프로판올로 세척한 후, 이소프로판올 함량 및 수분 함
량을 규격범위 내로 만드는 공정을 보다 효율적으로 수행할 수 있는 방법을 예의 연구하던 중 이소프로판올 함량을 0.4 중
량% 이하까지 낮출 필요 없이 이소프로판올 함량이 5 내지 20 중량%에 이르렀을 때 건조를 중단하고, 가습처리된 질소를
도입하면 가습처리된 질소가 이소프로판올 제거 및 흡습 작용을 동시에 하여 종래 방법보다 훨씬 빠른 시간 내에 제품 규
격인 0.4 중량% 이하의 이소프로판올 함량 및 4 내지 7 중량%의 수분 함량에 도달할 수 있음을 최초로 발견하고 본 발명
을 완성하였다.
본 발명의 목적은 불순물을 포함하는 제미플록사신 메실레이트(Gemifloxacin mesylate) 결정을 이소프로판올로 세척한
혼합물을 제품 규격 범위 내의 이소프로판올 함량 및 수분 함량을 갖도록 효과적으로 건조 및 흡습시키는 방법을 제공하는
것이다.
발명의 구성 및 작용
본 발명은 불순물을 포함하는 제미플록사신 메실레이트(Gemifloxacin mesylate) 결정을 이소프로판올로 세척한 후 건
조 및 흡습시켜 제미플록사신 메실레이트를 세스퀴하이드레이트의 형태로 제조하는 방법에 있어서, 이소프로판올 세척 이
후 이소프로판올 함량이 전체 혼합물 중량을 기준으로 5 내지 20 중량%가 되도록 이소프로판올을 제거하는 단계 및 연이
어 0.4 중량% 미만의 이소프로판올 함량 및 4 내지 7 중량%의 수분함량이 되도록 가습처리된 질소를 도입하는 단계를 포
함하는 것을 특징으로 하는 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 방법에서, 제미플록사신 메실레이트는 화학 반응에 의해 합성되고, 결정화 과정을 통해 순도가 높고 약 1
내지 200m의 크기를 가지는 결정으로 얻어진다. 결정을 포함하는 슬러리는 적절한 여과기로 이송된 후 일정한 압력의 질
소가스를 불어넣음으로써 결정을 모액으로부터 분리하고, 결정 사이에 잔류하는 불순물을 더욱 제거하기 위해 이소프로판
올로 세척한다. 필요한 경우, 이소프로판올 세척 후 결정에 일정시간 질소를 불어넣어 잔류하는 이소프로판올을 어느 정도
증발시키기도 한다.
이소프로판올 세척 후 제미플록사신 메실레이트와 함께 잔류하는 이소프로판올 및 수분 함량은 여과 및 세척에 소요된
시간, 질소가스의 압력 등에 따라 임의로 변할 수 있지만, 통상 약 30 내지 80 중량%의 이소프로판올 및 약 1 내지 10 중
량%의 수분을 포함한다.
본 발명에 따른 방법에서, 이소프로판올 함량이 전체 혼합물 중량을 기준으로 5 내지 20 중량%가 되도록 이소프로판올
을 제거하는 단계는 이 분야에서 통상적으로 사용되는 방법에 의해 이루어지는 바, 예를 들면 질소 주입, 진공에서의 가열
건조 등의 방법을 쓸 수 있다. 본 발명에 따른 방법의 구체예에서, 이소프로판올 제거 단계는, 여과건조기 재킷에 열매를
인입하여 가열하면서 진공에서 제미플록사신 메실레이트를 건조하여 수행된다. 진공건조시 내부 온도는 약 35~65℃, 바
람직하게는 45~55℃로 유지한다.
등록특허 10-0491479
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본 방법에서, 진공건조에 의해 이소프로판올 함량이 5 내지 20 중량%에 이르면, 연이어 가습처리된 질소를 도입하여 0.4
중량% 미만의 이소프로판올 함량 및 4 내지 7 중량%의 수분함량이 되도록 한다.
이소프로판올 함량을 굳이 0.4% 미만으로 만들 필요 없이, 5 내지 20 중량%의 범위에 이르렀을 때 미리 가습처리된 질
소를 도입함으로써 짧은 시간 내에 효과적으로 이소프로판올 제거 및 흡습의 이중 작용을 하도록 하여 이소프로판올 함량
및 수분 함량을 규격 범위, 즉 0.4 중량% 이하 및 4 내지 7 중량% 내로 맞출 수 있다.
본 발명에서 사용되는 가습처리된 질소는 바람직하게는 약 80 내지 100%, 더욱 바람직하게는 약 90~100%의 상대습도
를 갖는다.
가습처리된 질소 가스의 공급유량은 바람직하게는 제미플록사신 메실레이트 1g 당 약 1~25mL/min, 더욱 바람직하게는
약 3~12mL/min이다.
이하에서는, 실시예에 의해 본 발명을 더욱 상세히 예시하는 바, 이러한 실시예는 본 발명을 어떤 식으로든 제한하지 않
는다.
실시예
실시예 1
반응 및 결정화가 끝난 후 80g의 제미플록사신 메실레이트를 포함한 현탁액 810mL를 1L 유리 여과건조기에 넣고 질소
가스를 일정한 압력으로 불어 여과한 다음 360mL의 이소프로판올로 세척하였다. 45℃의 항온조로부터 열매를 여과건조
기 재킷에 인입하여 가열하면서 진공건조를 실시하였다. 1시간 간격으로 샘플링하여 잔류 용매를 분석한 결과, 4시간동안
의 진공건조 후 이소프로판올은 약 7.6%, 수분은 약 1.5%였다. 건조를 중단하고 가습처리된 질소를 약 0.5L/min의 일정
한 유량으로 공급하여 흡습을 실시하였다. 1시간 간격으로 샘플링하여 잔류 용매를 분석한 결과, 5시간이 경과 후 이소프
로판올은 검출되지 않았고, 수분 함량이 약 5.9%인 제미플록사신 메실레이트 분말을 수득하였다.
실시예 2
반응 및 결정화가 끝난 후 80g의 제미플록사신 메실레이트를 포함한 현탁액 720mL를 1L 유리 여과건조기에 넣고 질소
가스를 일정한 압력으로 불어 여과한 다음, 192mL의 이소프로판올로 세척 한 후 다시 160mL의 이소프로판올로 세척하였
다.
45℃의 항온조로부터 열매를 여과건조기 재킷에 인입하여 가열하면서 진공건조를 실시하였다. 1시간 간격으로 샘플링하
여 잔류 용매를 분석한 결과, 5시간동안의 진공건조 후, 이소프로판올은 약 11.0%, 수분은 약 0.7%였다. 건조를 중단하고
가습처리된 질소를 0.25L/min의 일정한 유량으로 공급하여 흡습을 실시하였다. 1시간 간격으로 샘플링하여 잔류 용매를
분석한 결과, 17시간 경과 후, 이소프로판올 함량이 약 0.3%, 수분 함량이 약 5.4%인 제미플록사신 메실레이트 분말을 수
득하였다.
실시예 3
반응 및 결정화가 끝난 후 60kg의 제미플록사신 메실레이트를 포함한 현탁액 610L를 여과건조기에 넣고 질소가스를 일
정한 압력으로 불어 여과한 다음, 270L의 이소프로판올로 세척하였다. 열매를 여과건조기 재킷에 인입하여 45℃로 가열
하면서 진공건조를 실시하였다. 1시간 간격으로 샘플링하여 잔류 용매를 분석한 결과, 8시간동안의 진공건조 후, 이소프
로판올은 약 15.4%, 수분은 약 5.7%였다. 건조를 중단하고 가습처리된 질소를 약 18.5m3/hr의 유량으로 공급하여 흡습
을 실시하였다. 1시간 간격으로 샘플링하여 잔류 용매를 분석한 결과, 10시간 경과 후, 이소프로판올 함량이 약 0.1%, 수
분 함량이 약 5.6%인 제미플록사신 메실레이트 분말을 수득하였다.
비교실시예 1
반응 및 결정화가 끝난 후 80g의 제미플록사신 메실레이트를 포함한 현탁액 720mL를 1L 유리 여과건조기에 넣고 질소
가스를 일정한 압력으로 불어 여과한 다음, 192mL의 이소프로판올로 세척 한 후 다시 160mL의 이소프로판올로 세척하였
다.
45℃의 항온조로부터 열매를 여과건조기 재킷에 인입하여 가열하면서 진공건조를 실시하였다. 1시간 간격으로 샘플링하
여 잔류 용매를 분석한 결과, 4시간동안의 진공건조 후, 이소프로판올은 약 9.9%, 수분은 약 1.2%였다. 이후 계속하여
175시간동안 진공건조를 실시하였으나 제미플록사신 메실레이트 분말에 여전히 약 1.33%의 이소프로판올이 남아있었고,
수분의 함량은 약 0.7%이었다.
통상 공장에서의 상업적 규모의 생산시 위와 같은 조건에서 3-4일간 건조시키면 이소프로판올 함량이 0.4% 이하가 되
나, 본 비교실시예와 같은 실험실적 규모의 생산에서는 용매화 현상으로 인해 충분한 건조시간에도 불구하고 이소프로판
올 함량이 0.4% 이하가 되지 않았다.
비교실시예 2
등록특허 10-0491479
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반응 및 결정화가 끝난 후 60kg의 제미플록사신 메실레이트를 포함한 현탁액 540L를 여과건조기에 넣고 질소가스를 일
정한 압력으로 불어 여과한 다음, 144L의 이소프로판올로 세척 한 후 다시 120L의 이소프로판올로 세척하였다. 열매를 여
과건조기 재킷에 인입하여 55℃로 가열하면서 진공건조를 실시하였다. 1시간 간격으로 샘플링하여 잔류 용매를 분석한 결
과, 64 시간동안의 진공건조 후, 이소프로판올은 약 1.5%. 수분은 약 3.3%였다. 건조를 중단하고 가습처리된 질소를 약
20m3/hr의 유량으로 공급하여 흡습을 실시하였다. 1시간 간격으로 샘플링하여 잔류 용매를 분석한 결과, 22시간 경과 후
이소프로판올 함량이 약 0.1%, 수분 함량이 약 5.4%인 제미플록사신 메실레이트 분말을 수득하였다.
따라서, 비교실시예에 따를 경우 건조 및 흡습에 총 86 시간이 소요되어 본 발명에 따른 방법에 비해 매우 비효율적임을
알 수 있다.
발명의 효과
그러므로, 본 발명에 따른 제미플록사신 메실레이트의 건조 및 흡습 방법은 종래 방법에 비해 단시간에 효율적으로 규격
범위 내의 제미플록사신 메실레이트를 제조하는 것을 가능하게 한다.
(57) 청구의 범위
청구항 1.
불순물을 포함하는 제미플록사신 메실레이트(Gemifloxacin mesylate) 결정을 이소프로판올로 세척한 후 건조 및 흡습
시켜 제미플록사신 메실레이트를 세스퀴하이드레이트의 형태로 제조하는 방법에 있어서, 이소프로판올 세척 이후 이소프
로판올 함량이 전체 혼합물 중량을 기준으로 5 내지 20 중량%가 되도록 이소프로판올을 제거하는 단계 및 연이어 0.4 중
량% 미만의 이소프로판올 함량 및 4 내지 7 중량%의 수분함량이 되도록 가습처리된 질소를 도입하는 단계를 포함하는 것
을 특징으로 하는 방법.
청구항 2.
제1항에 있어서, 이소프로판올 함량이 5 내지 20중량%가 되도록 이소프로판올을 제거하는 단계가 35 내지 65℃에서 진
공건조시키는 것을 특징으로 하는 건조방법.
청구항 3.
제1항에 있어서, 이소프로판올 함량이 5 내지 20중량%가 되도록 이소프로판올을 제거하는 단계가 45 내지 55℃에서 진
공건조시키는 것을 특징으로 하는 건조방법.
청구항 4.
제1항에 있어서, 가습처리된 질소 가스의 상대습도가 80 내지 100%인 것을 특징으로 하는 방법.
청구항 5.
제4항에 있어서, 가습처리된 질소 가스의 상대습도가 90 내지 100%인 것을 특징으로 하는 방법.
청구항 6.
제 1항에 있어서, 가습처리된 질소가 제미플록사신 메실레이트 1g 당 1 내지 25mL/min의 유량으로 도입되는 것을 특징
으로 하는 방법.
청구항 7.
제 6항에 있어서, 가습처리된 질소가 제미플록사신 메실레이트 1g 당 3 내지 12mL/min의 유량으로 도입되는 것을 특징
으로 하는 방법.
등록특허 10-0491479
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